北京时间2022年10月5日17时45分，2022年诺贝尔化学奖被授予美国学者卡罗琳·r·贝尔托西，丹麦学者莫滕·梅尔达尔和美国学者k·巴里萨·帕利斯，以表彰他们对点击化学和生物正交化学发展的贡献。
卡罗琳·贝托西1966年出生于美国1993年，他在加州大学伯克利分校获得博士学位他目前是斯坦福大学的Anne T .和Robert M. Bass教授
莫滕1954年出生于丹麦1986年，他获得了数据传输单元博士学位他目前是丹麦哥本哈根大学的教授
k . Barisa Price 1941年出生于美国宾夕法尼亚州费城1968年，他获得了斯坦福大学的博士学位他现在是美国斯克里普斯研究中心的W. M .凯克教授他因手性催化氧化反应与另外两位学者分享了2001年诺贝尔化学奖这一奖项使他成为继蛋白质测序和DNA测序的先驱弗雷德里克·桑格之后，第二位两次获得诺贝尔化学奖的科学家
有时候简单的答案是最好的巴里萨·帕利斯和莫滕·梅尔达尔把化学带入了功能主义时代，为点击化学奠定了基础他们与Caroline R. Bertossi分享了2022年诺贝尔化学奖，Caroline r . Bertossi将点击化学带到了一个全新的层面，并开始使用这一工具来绘制细胞Bertossi开发的生物正交反应已经实现了许多应用，包括促进更有针对性的癌症疗法的开发
自18世纪现代化学诞生以来，许多化学家都以自然界为模仿对象生命本身就是大自然拥有创造化学复杂性的至高能力的最好证明在植物，微生物和动物中发现的惊人分子结构促使研究人员试图通过人工合成来构建相同的分子对天然分子的模仿通常是药物研发中的重要一环，因为研发很多药物的灵感都来自于天然物质
几个世纪以来积累的化学知识已经证明了它的价值利用开发出来的复杂工具，化学家现在可以在实验室里创造出各种令人惊叹的分子可是，一个具有挑战性的问题是，复杂的分子要经过许多步骤才能被构建出来，而每一步都会产生不想要的副产品——有时更多，有时更少为了获得所需的化合物，必须在后续反应过程继续之前除去这些副产物对于那些难以合成的化学结构，原料损失可能很大，反应后产物几乎为零化学家通常可以实现具有挑战性的目标，但他们采取的路线可能既耗时又昂贵2022年诺贝尔化学奖是关于寻找新的理想化学，优先考虑简单性和功能性
化学进入了功能主义的新时代。
今天，巴里萨·帕利斯获得了他的第二个诺贝尔化学奖他是第一个开始滚雪球的人在世纪之交，他为功能化学创造了点击化学的概念在点击化学中，分子模块可以快速有效地结合在一起当莫滕的梅尔达尔和巴里萨的帕利斯独立发现点击化学皇冠上的宝石——铜催化的叠氮炔环加成反应时，雪球变成了雪崩
贝托西开发了一种可以应用于活体的点击反应当她的生物正交反应应用于活生物体时，它可以不干扰细胞的正常化学过程，现在正被用于绘制世界范围内的细胞功能图一些研究人员正在研究如何利用这些反应来诊断和治疗癌症现在让我们来看看通向2022年诺贝尔化学奖的两条线索中的第一条
化学家需要新的理想。
解开这个线索的时间开始于2001年，当时巴里萨·帕利斯获得了第一个诺贝尔化学奖可是，当他在一本科学杂志上倡导一种新的化学极简主义方法时，还没有任何事情发生他认为化学家是时候停止模仿天然分子了——这经常让化学家遇到不可控的分子合成，这也给新药的研发造成了障碍
当在自然界中发现一种潜在的药物时，化学家通常可以制造少量的这种物质，并将其用于体外测试和临床试验那么如果后期需要工业化生产，就要达到更高的生产效率以夏普勒斯的强力抗生素美罗培南为例，世界各地的科学家花了大约6年时间才找到大规模生产这种分子的方法
吵架元素代价高昂。
根据巴里萨·帕利斯的说法，化学家的绊脚石之一是碳原子之间形成的化学键，这对生命中的化学过程至关重要原则上，所有生物分子都有一个连接碳原子的框架生命进化出了创造这些物质的方式，但事实证明这对化学家来说是众所周知的困难原因是不同分子的碳原子通常缺乏形成键的化学驱动力，因此需要手动激活这种活化通常会导致许多不必要的副反应和昂贵的原料损失
巴里萨·帕利斯鼓励他的同事从已经有完整碳骨架的小分子开始，而不是强迫碳原子相互反应这些简单的分子可以通过更容易控制的氮桥或氧桥连接在一起如果化学家选择一个简单的反应——分子的结合有很强的内在驱动力——他们会避免很多副反应，最大限度地减少原料的损失
点击化学——潜力巨大的实用绿色化学
巴里萨·帕利斯称这种构建分子的强大方法为点击化学他认为，即使点击化学不能提供天然分子的精确副本，也有可能找到具有相同功能的分子组合简单的化学块可以创造出几乎无穷无尽的分子，因此他认为点击化学可以产生与天然药物功能相似的新药，并且可以进行工业规模的生产
巴里萨·帕利斯在他2001年的书中列出了属于点击化学的化学反应应该满足的几个标准其中之一是，反应应该能够在氧气和水中进行，这是一种廉价且环保的溶剂
他还引用了几个现有的化学反应的例子，他认为这些例子证实了他的新理论可是，当时没有人知道如今几乎成为点击化学代名词的奇妙反应——铜催化叠氮炔环加成反应这将在丹麦的一个实验室里找到
改变化学的点击反应
当加入铜离子时，叠氮化物和炔烃之间的反应变得极其有效这种反应现在被广泛用于以简单的方式将分子连接在一起
梅尔达尔反应容器中的意外事件
很多时候，决定性的科学进步发生在研究人员最意想不到的时候，就像发生在莫滕的梅尔达尔一样本世纪初，他正在开发寻找潜在药物的方法他建立了一个巨大的分子库，其中可能包含几十万种不同的物质，然后对它们进行筛选，看其中是否有任何一种物质可以阻断致病过程
在这个过程中，他和他的同事有一天出现了非常常规的反应你不需要记住这些，只需要知道它们的目的是让炔烃和酰卤反应如果化学家加入一些铜离子，也许再加一点钯作为催化剂，反应通常会进行得很顺利但是当梅尔达尔分析反应堆中发生的事情时，他发现了一些意想不到的事情原来炔烃和酰卤分子的错端反应另一端是一个叫叠氮的化学基团叠氮化物和炔烃一起形成环状结构，即三唑
这个反应有点特别。
懂化学的人可能知道，三唑的化学结构很有用它们非常稳定，经常出现在一些药物，染料和农药中由于三唑是一种理想的化学结构单元，研究人员以前曾试图用炔烃和叠氮化合物来制造它们，但这将导致不必要的副产品Morten发现铜离子可以控制反应，基本上只得到一种产物，那些应该与炔烃键合的酰卤或多或少没有反应在梅尔达尔看来，叠氮化物和炔烃的反应显然是不寻常的
2001年6月，他在圣地亚哥的一次研讨会上首次展示了他的发现次年，2002年，他在学术期刊上发表了一篇文章，说这个反应可以用来结合许多不同的分子
分子快速有效地结合在一起。
同年，巴里萨·帕利斯也发表了一篇关于铜催化叠氮化物和炔烃反应的论文这项研究表明，这种反应可以在水中工作，是可靠的他将其描述为完美的点击反应叠氮化物就像一个被压缩的弹簧，其中的力是由铜离子释放出来的这个过程非常稳定，所以夏普勒斯建议化学家利用这个反应来连接不同的分子他认为它有很大的潜力回顾过去，我们会发现他是对的现在，如果化学家想要连接两个不同的分子，他们可以相对简单地使一个分子具有叠氮基，同时将炔基引入另一个分子然后，在一些铜离子的帮助下，他们可以将这两个分子结合起来
点击反应可以创造新的材料。
点击反应的简单性使其在实验室研究和工业生产中受到欢迎而且，点击反应还可以帮助产生需要满足特定需求的新材料举个例子，如果厂商在塑料或者纺织品上添加了点击就能反应的叠氮化物，那么后期升级材质就非常简单了例如，这可以使原材料与能够导电，获得阳光，抗菌，防止紫外线辐射或具有其他期望性能的物质连接，并且它还可以通过点击将软化剂固定在塑料中，以避免软化剂泄漏在药物研究中，点击化学还可以用于生产和优化可能成为药物的物质
有很多例子可以说明点击反应的威力可是，巴里萨·帕利斯没想到的是，它会被用于生物领域现在，我们来揭开2022年诺贝尔化学奖的第二条线索
贝托西开始研究难以捉摸的碳水化合物。
这条线索始于20世纪90年代，当时生物化学和分子生物学正经历爆炸式发展利用分子生物学的新方法，全世界的研究人员正在绘制基因和蛋白质图谱，试图了解细胞是如何工作的当时的学术界充满了开拓精神，每天都有未知领域的新知识出现
可是，有一组分子很少受到关注:聚糖多糖是由几个单糖聚合而成的寡糖或多糖，通常位于蛋白质和细胞表面它们在许多生物过程中发挥重要作用，例如当病毒感染细胞或激活免疫系统时多糖确实是有趣的分子，但问题是分子生物学的新工具无法研究它们因此，任何想知道多聚糖如何工作的人都面临着巨大的挑战只有少数研究人员准备尝试攀登这座山——贝托西是其中之一
贝托西有一个绝妙的主意...
20世纪90年代初，卡罗琳·贝托西开始绘制一种将免疫细胞吸引到淋巴结的多糖由于缺乏有效的工具，她需要几年的时间来了解这种多糖的功能这让她想到，有没有更好的方法让这个过程变得更容易——她有了一个主意在一次研讨会上，她听一位德国科学家解释了他如何成功地使细胞产生唾液酸的非天然变体，唾液酸是构成多糖的糖之一因此，Bertossi开始思考她是否可以使用类似的方法，用某种化学夹子让细胞产生唾液酸经过修饰的唾液酸可以参与不同多糖的形成，因此她可以使用化学夹子来定位它们例如，她可以将荧光分子连接到手柄上那么荧光可以显示细胞中多糖的位置
这是一个漫长而专注的开发工作的开始贝托西开始在文献中搜索可能的化学抓手和相关的化学反应这不是一件容易的事情，因为抓手不能与细胞中的任何其他物质发生反应它必须对所有其他物质不敏感，除了她将连接到夹子的分子她专门创造了一个术语来表达这个要求:抓手和荧光分子之间的反应必须是生物正交的
简单来说，1997年，贝托西成功证明了她的想法确实有效新的突破发生在2000年，当时她发现了最好的化学抓手:叠氮化物她巧妙的修改了一个已知的化学反应——施陶丁格反应，用这个方法把一个荧光分子和她引入多糖中的叠氮化物连接起来由于叠氮化物不会影响细胞，这种化合物甚至可以被引入到活的生物体中基于此，她在生物化学领域有了重大发现通过这些化学过程，她改进的施陶丁格反应可以在许多方面绘制细胞，但贝托齐仍然不满足于此她已经意识到她使用的化学抓手——叠氮化物——有更多的功能
给陈旧的化学反应注入新的活力。
当时，莫滕的梅尔达尔和巴里萨的帕利斯发现的点击化学反应在化学家中传播开来，卡罗琳·贝托西清楚地意识到，她的抓手——叠氮化合物只要有铜离子就能快速点击一个炔基但问题是铜对生物有毒于是，她又开始挖掘文献，发现早在1961年就有研究表明，如果炔基存在于环状的化学结构中，叠氮化物和炔基即使没有铜的帮助，仍然可以以近乎爆炸的方式反应这个反应会释放出大量的能量，这样后续的反应才能顺利进行
当她在细胞中接受测试时，反应非常好2004年，她发表了一个无铜点击反应，命名为应变促进的炔叠氮化物的环加成反应，然后证明了它可以用来追踪多糖
这个里程碑式的发现，也是一些更大发现的起点Caroline Bertossi一直在改进她的点击反应，使其在蜂窝环境中工作良好与此同时，她和其他许多研究人员开始利用这些反应来探索细胞中的生物分子如何相互作用，并研究疾病过程
Bertossi关注的问题之一是肿瘤细胞表面的聚糖由于她的研究，人们开始意识到肿瘤表面的一些多糖似乎可以保护肿瘤免受人类免疫系统的影响，因为它们可以使免疫细胞无法发挥作用为了抑制肿瘤的这种保护机制，Bertau Xixi和他的同事们创造了一种新型生物药物他们在一些酶中加入一些聚糖特异性抗体，这些抗体针对肿瘤细胞表面的聚糖，这些酶可以分解聚糖这种药物目前正在晚期癌症患者身上进行临床试验许多研究人员也开始开发针对一系列肿瘤的可点击抗体一旦抗体附着在肿瘤上，就会注射第二种可以通过点击附着在抗体上的分子例如，可以添加放射性同位素，以便可以通过PET扫描仪跟踪肿瘤，或者可以给癌细胞致命剂量的辐射
优雅，巧妙，新颖，但最重要的是，有用。
我们仍然不知道这些新疗法是否有效——但有一点非常清楚:这些研究刚刚揭示了点击化学和生物正交化学的巨大潜力2001年，当巴里萨·帕利斯在斯德哥尔摩发表第一次获奖演讲时，他谈到了自己的童年他的童年深受贵格会朴素价值观的影响，这也影响了他的人生理想他说:当我开始做研究时，优雅和精致是化学的最高荣誉，现在新奇备受推崇但是，作为贵格会教徒，我最看重的是‘有用’这四个字的赞美是必要的，他们都可以理直气壮地赞美他，卡罗琳·贝尔托和莫滕·梅尔达尔的化学反应基础他们的发现除了优雅，精致，新颖，有用之外，也给人类带来了最大的好处
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